Donepezil

Donepezil — Alsheymer xəstəliyinin müalicəsində istifadə olunan asetilxolinesterazanın mərkəzi təsirli inhibitorudur. Onun Levi cisimcikli demensiya və damar demensiyasında effektivliyi yoxlanılır.

Donepezil bilinməyən stereokimya

Farmakodinamikası

Donepezil-hidroxlorid asetilxolinesterazanın spesifik və dönər inhibitorudur, beyində üstünlük təşkil edən xolinesterazadır. Donepezil-hidroxlorid əsasən mərkəzi sinir sistemindən kənarda mövcud olan butilxolinesterazaya nisbətən bu enzimin 1000 dəfədən çox güclü inhibitorudur. Bu təsir nəticəsində donepezil Altsheymer xəstəliyində xolinergik sinir ötürməsinin pozğunluğu nəticəsində baş verən koqnitiv funksiyalarda və simptomlarda faydalı ola bilər. Gündə 1 dəfə 5 mq və 10 mq donepezil-hidroxlorid qəbul edildikdən sonra asetilxolinesteraza aktivliyinin müvafiq olaraq 63,6%-i və 77,3%-i inhibə edilmişdir (eritrosit membran üzərində ölçülmüşdür). Qırmızı qan cisimciklərində Asetilxolinesterazanın (AXE) donepezil-hidroxlorid tərəfindən inhibə edilməsi Altsheymer xəstəliyinin qiymət şkalasında, selektiv koqnitiv (dərketmə) funksiyaların həssaslıq ölçüsü olan şkalada dəyişikliyə uyğun olduğunu göstərir.

Farmakokinetikası

Absorbsiyası: Donepezil yaxşı absorbsiya olunur. Maksimal plazma konsentrasiyası oral qəbuldan sonra təqribən 3-4 saat ərzində yaranmşdır. Plazma konsentrasiyası və əyri altındakı sahə doza ilə düz mütənasib olaraq artır. Onun yarımparçalanma dövrü təqribən 70 saat olduğundan müntəzəm olaraq gündə 1 dəfə qəbul edildikdə sabit vəziyyət tədricən artmışdır. Sabit vəziyyət müalicənin başlanmasından sonra təqribən 3 həftə ərzində əldə edilmişdir Sabit vəziyyətdə donepezil-hidroxloridin plazma konsentrasiyası və onunla bağlı farmakodinamik aktivliyin dəyişilməsi minimal olmuşdur. Qida donepezil-hidroxloridin absorbsiyasına təsir göstərmir. Paylanması: Donepezil-hidroxlorid plazma zülalları ilə təqribən 96%, başlıca olaraq albuminlərlə (75%) və alfa 1-turşusu qlikoproteinlə (21%) birləşir. Aktiv metabolit olan 6-O-desmetil donopezilin plazma proteini ilə birləşməsi məlum deyildir. Donepezil-hidroxloridin orqanizmin müxtəlif toxumalarında paylanması dəqiq öyrənilməmişdir. Donepezil hidroxlorid və/və ya onun metabolitləri orqanizmdə 10 gündən çox müddət ərzində qalır. Metabolizmi/xaric olması: Donepezil hidroxlorid dəyişilməmiş şəkildə sidiklə xaric olur və həmçinin P450 sitoxromu vasitəsilə geniş şəkildə metabolizə olunaraq metabolitlərinə çevrilir; 4 əsas metaboliti (onlardan ikisi aktiv metabolitlərdir) və digər əhəmiyyətsiz dərəcədə metabolitləri vardır. Donepezil CYP 450 sitoxromunun 2D6 və 3A4 isoenzimləri tərəfindən metabolizə olunur və sonra qlükuronlaşmaya məruz qalır. Qəbul olunmuş ümumi dozanın təqribən 57%-i sidik vasitəsilə (17%-i dəyişilməmiş formada) və 14,5%-i nəcis vasitəsilə xaric olmuşdur ki, bu da onu göstərir ki, biotransformasiya və sidiklə ekskresiya başlıca eliminasiya yollarıdır. Donepezil-hidroxloridin və/və ya onun metabolitlərinin qaraciyərdaxili sirkulyasiyaya daxil olması müşahidə olunmamışdır. Cins, irq və siqaretçəkmə vərdişi donepezil-hidroxloridin plazma konsentrasiyasına mühüm təsir göstərmir. Plazmada yarımparçalanma dövrü təqribən 70 saatdır.

İstifadəsinə göstərişlər

Donezepil Altsheymer tipli yüngül və orta dərəcəli demensiyası olan pasiyentlərin simptomatik müalicəsi üçün göstərişdir.

Əks göstərişlər

Donepezil-hidroxlorid piperidin törəmələrinə və ya preparatın hər hansı komponentinə qarşı məlum hiperhəssaslığı olan pasiyentlərə əks göstərişdir.

İstifadə qaydası və dozası

Böyüklər/Yaşlılar: Nəzarət olunan klinik sınaqlarda gündə 1 dəfə 5 mq və ya 10 mq donepezil effektiv olmuşdur. 10 mq doza ilə əldə edilən müalicəvi effektin daha yaxşı olduğunu göstərən heç bir əhəmiyyətli statistik məlumatın olmamasına baxmayaraq, bəzi pasiyentlərdə qrup məlumatların analizinə əsaslanaraq dozanın yüksəldilməsi ilə əlavə fayda əldə etmək olar. Ona görə də 10 mq/gün dozanın istifadə olunması barədə qərar həkim tərəfindən verilməlidir. Müalicənin donopezilin10 mq/gün dozası ilə başlanması əlavə təsirlərin artmasına səbəb ola bilər. Ona görə də müalicə 5 mq/gün doza ilə (gündə 1 dəfə) başlanılır. Tabletlər axşam yatmazdan əvvəl oral yolla qəbul edilir. Tez bir zamanda klinik cavab reaksiyası əldə etmək və stabil plazma səviyyəsinin yaranmasına imkan vermək üçün 5 mq/gün doza ilə müalicəni 4-6 həftə aparmaq lazımdır. 10 mq gündəlik doza (gündə 1 dəfə) 4-6 həftə 5 mq/gün doza ilə müalicənin ardınca istifadə olunmalıdır. Tövsiyə olunan maksimal doza gündə 1 dəfə qəbul edilməklə 10 mq-dır. 10 mq/gün-dən artıq doza klinik sınaqlarda öyrənilməmişdir. Müalicəsiz intervallarda donepezilin müalicəvi təsiri keçici olaraq aşağı düşə bilər. Müalicənin qəflətən dayandırılmasından sonra heç bir mənfi təsirlər müşahidə olunmamışdır.

Stereokimyası

Donepezil bir rasemat, yəni aşağıdakı iki enantiomerin 1: 1 qarışığıdır:

Enantiomeri von Donepezil
(R)-Enantiomer	(S)-Enantiomer