Prostaqlandinlər

Prostaqlandinlər — tsiklopentan molekuluna birləşmiş birinin ucunda karboksil qrupu olan iki karbohidrogen zəncirini daşıyan prostan turşularının törəmələrinə prostaqlandinlər deyilir. Prostan turşusu molekulunun müxtəlif yerlərində hidroksil, karbonil və bəzən də ikiqat rabitələrin əmələ gətirdiyi birləşmələr isə təbii prostaqlandinlərdir.

Prostaqlandinlərin kəşfi tarixindən

Prostaqlandinlərin kəşfi keçən əsrin otuzuncu illərinə təsadüf edir. 1933–1935-ci illərdə ingilis alimi Qoldblatt və isveçli alim Ulf fon Eyler bir-birindən asılı olmayaraq toxum mayesinin və toxum plazmasının qeyri-adi xassəyə malik olmasını müşahidə etmişlər. Onlara görə tədqiq edilən maddə heyvanların qan təzyiqini aşağı salır və uşaqlığın yığılma qabiliyyətini artırır. Ulf Eyler prostat vəzinin ekstraktından aldığı hormona oxşar maddəyə prostaqlandin adını vermişdir. Sonralar müəyyən edildi ki, prostaqlandinin nəinki insan orqanizmində, habelə müxtəlif heyvan orqanizmələrinin müxtəlif üzvlərində tapılmışdır. Məsələn, toxumluqda, yumurtalıqda, mədədə, bağırsaqda, qaraciyər-də, gözün əlvan təbəqəsində, timusda, böyrəklərdə, əsəb toxumlarında və digər orqanlarda prostaqlandinlərə rast gəlinir. Eyler toxum plazmasını, insan və heyvan prostat vəzisini ekstraksiya edərək onun kimyəvi və farmakoloji xassələri üzərində tədqiqat aparmışdır. Aparılan tədqiqatlardan məlum olmuş-dur ki, prostaqlandin suda, asetonda, spirtdə, xlorformda və efirdə yaxşı həll olur. Qızdırılmaya qarşı davamsız, turş mühitə davamlı və turş xassəyə malik maddədir. Lakin təmiz halda prostaqlandinin alınması Eylerə nəsib olmadı. Təmiz kris-tallik halda prostaqlandinin alınması və onun ətraflı tədqiqi Eylerin tələbəsi Sune Berqstremə məxsusdur. Təxminən otuz il keçdikdən sonra S. Berqstrem 1957-ci ildə ilk dəfə olaraq vezikulyar vəzindən bir neçə milliqram F prostaqlandini kristal-lik halda almağa nail oldu. Prostaqlandinin ekstraksiyasında fosfat buferindən istifadə edildiyinə görə F prostaqlandini kimi işarə edilmişdir. Alınmış F prostaqlandini 102–103 °C dərəcədə əriyən, molekul kütləsi 356 olan, doymamış turşu təbi-ətli birləşmə olduğu müəyyən edildi. Bir neçə il keçdikdən sonra vezikulyar vəzini efir ilə ekstraksiya etdikdə, ərimə temperaturu 115–117 0C, molekul kütləsi 350 olan ikinci müvafiq E prostaqlandini də kristal halda ayırmağa müvəffəq oldular. Sonralar S.Berqstremin rəhbərliyi altında E1, F1, F2 prostaqlandinləri ekstraksiya yolu ilə ayırmış və quruluşları fiziki və kimyəvi üsullarla təsdiq edilmişdir. Prostaqlandinlər sahəsində elmi- tədqiqat işləri yalnız İsveç, Norveç və digər Şimal ölkələrinin birgə yaratdığı xüsusi proqramdan sonra daha da genişlənməyə başladı. Prostaqlandinlər sahəsində elmi-tədqiqat işlərinin ilkin mərhələsi 1964-cü ildə başa çatdı. Məhz bu ildə S. Berqstrem və onun əməkdaşları bir neçə ton dondurulmuş qoyun prostat vəzini emal edərək, ekstraksiya yolu ilə kristallik prostaqlandini almış, onun bioloji xassə-lərini öyrənmək üçün geniş sınaqlar keçirmişlər. 1964-cü ilin may ayında ilk dəfə olaraq bir-birindən asılı olmayaraq İsveçdə Berqstremin, Hollandiyada isə Vandorunun rəhbərliyi ilə tərkibində dörd ikiqat rabitəsi olan araxidon turşusundan ferment katalizatorundan istifadə etməklə E2 prostaqlandinin sintezinə nail olundu. Ferment katalizatoru kimi qoyunun vezikulyar vəzindən istifadə olunmuşdur. Beləliklə, prostaqlandinlər tamamilə yeni əsasda fermentativ sintez üsulu ilə alınmağa başlandı. Axır on illiklərdə bu və ya başqa yol ilə onlarla müxtəlif növ prostaqlandinlər alınmış və quruluşları müxtəlif üsullarla təsdiq edilmişdir. Göründüyü kimi ilk prostaqlandinin alınmasından 80 ildən artıq il keçir. Bu sahədə görülən elmi işlərin aktuallığını nəzərə alan Nobel mükafatı təqdim edən elmi komissiya əldə edilən nəticələri iki dəfə fiziologiya və təbabət üzrə mükafatlandı-rmışdır.

Prostaqlandinlərin bioloji fəallığı

prostaqlandinlərin sintezi

Ayrı-ayrı prostaqlandinlərin yüksək bioloji fəallığını nəzərə alan alimlər bu sahədəki elmi-tədqiqat işlərini daha da dərinləşdirməyə başladılar. Sintez edilmiş və ya canlı orqanizmdən ayrılmış prostaqlandinlər oksigenli əvəzedicinin təbiətindən və ya sayından, həmçinin ikiqat rabitələrin tsiklopentan halqasındakı vəziyyətindən asılı olaraq, onları A, B, J, D, E, F, G, H və s. latın hərfləri ilə işarə edərək müxtəlif tiplərə bölmüşlər. Hər bir prostaqlandin tipinin daxilində də bir neçə sıra vardır. Yan zəncir hissəsində yerləşən ikiqat rabitənin sayı və yerlərinə görə bir-birindən fərqlənir və PGE1, PGF2, PGF3 (prostaqlandin-PG) kimi 1,2,3 və s. rəqəmləri indeks şəklində işarə edilir. Onlar prostaqlandin molekulunda olan ikiqat rabitələrinin sayını göstərir. Adətən hidroksil qrupu (OH) tsiklopentan halqasının müxətlif vəziyyətlərində yerləşə bilər. Belə halda rəqəm indekslərinin axırına α, β, γ kimi yunan hərfləri də yazılır. Məsələn: PGF2α, PGF1β və s. Təbii prostaqlandinlər hamısı α-konfiqurasiyada olur. Əvvəldə qeyd etdik ki, prostaqlandinlər orqanizmin istənilən üzvünün toxumalarında rast gəlinir. Lakinonların miqdarı olduqca az olur. Çünki orqanizm özü üçün nə qədər prostaqlandin lazımdırsa o qədər istehsal edir və sonra da onu sərf edir. Başqa sözlə, orqanizmdə prostaqlandin ehtiyatını yaratmır. Ortaya belə sual çıxır. Hansı maddələr prostaqlandinlər üçün ilkin maddə (substrat) rolunu oynayır? Aparılan tədqiqatlardan məlum olmuşdur ki, prostaqlandinlərin biosintezi üçün lazım olan ilkin substrat rolunu eykozatrien, eykozatetraen (araxidon) və eykozapentaen kimi polien turşuları oynayır. Qeyd edilən polien turşuları orqanizmin toxumalarında tərkibində ikiqat əlaqəsi olan linol turşusundan əmələ gəlir. Lakin linol turşusu canlı orqanizmdə sintez edilmir və yalnız qida ilə orqanizmə daxil olur. Orqanizmdə linol turşusu araxidon turşu-suna çevrilir. Araxidon turşusu isə orqanizmdə sərbəst halda yaşaya bilmədiyindən tez toxumalarda olan fosfolipidlərə qoşu-lur. Beləliklə, hüceyrədaxili fosfolipidlərin əsas hissəsini təşkil edən araxidon turşusu prostaqlan-dinlərin alınması üçün ilkin maddə rolunu oynayır. Toxumalardakı A2 fosfolipaza fermentinin təsiri ilə araxidon turşusu fosfolipidlərdən sərbəst halda ayrılır. Sonra isə araxidon turşusu prostaqlandinsintetaza poliferment kompleksinin tərkibinə daxil olan yağ turşu-larının tsiklooksigenazanın təsirinə məruz qalaraq, nəticədə bioloji aktiv aralıq məhsul olan endoperoksid prostaqlan-dinlərini əmələ gətirir. Bunları, həmçinin PQG1 və PQG2 adlandırırlar. Yeri gəlmişkən onu qeyd etmək lazımdır ki, prosta-qlandinlərin müxtəlif hüceyrə və toxumalardakı biosintezinin son məhsulu eyni olmur. Məsələn, endoperoksid prostaqlan-dinlərinin əsas hissəsi E və G prostaqlandin tiplərinə çevrilir. Onların arasında ən çox pay PGE2, PGQ2a və PGD-nin üzərinə düşür. A tipli prostaqlandin PGE prostaqlandinin dehidratasiyasından alınır. V və S tipli prostaqlandinləri isə PGA-da olan tsik-lopentan halqasındakı ikili əlaqənin izomerləşməsi nəticəsində əldə edilmiş olur. Damar divarlarında yerləşən PGS2 tipli endoperoksiddən isə yuxarıda artıq bəhs etdiyimiz prostatsiklin adı ilə çox məşhur olan xüsusi tip T2 prostaqlandini əmələ gəlir. Trombositlərdə və eləcə də xüsusi hüceyrələrdə PGH2 aralıq məhsulundan tərkibində oksigen saxlayan altıüzvlü halqası olan tromboksan alınır. Tromboksanlarda A və V tipində olub, prostaqlandinlər kimi bir neçə sıraya bölünür.

Prostaqlandinlərin təsir mexanizmi

Prostaglandin

Məlumdur ki, prostaqlandinlər çox yüksək fəallığa malik bioloji maddələr olub, onlara universal molekulyar bionizamlayıcı adını veriblər. Bu məqsədlə, prostaqlandinlər bioloji təsir mexanizmini aydınlaşdırmaq üçün bəzi biokimyəvi prosesləri yenidən nəzərdən keçirmək ehtiyacı vardır. Bildiyimiz kimi, bir hüceyrədən və ya toxumadan siqnalı ötürmək üçün müxtəlif kimyəvi birləşmələrdən istifadə edilir. Əsəb sistemi tərəfindən göndərilən əmrə əsasən daxili sekresiya vəziləri tərəfindən ifraz edilən hormonlar, məhz qeyd edilən kimyəvi birləşmələrdir. Hədəf hüceyrəsinin xarici səthinə çatan hormon və öz xüsusi ötürücüsü ilə birləşərək orada yerləşir. Nəticədə hüceyrə membranın xarici hissəsində bu nahiyədə yerin xassəsini dəyişir. Bu dəyişmə öz növbəsində membran səthinin daxilində yerləşən fermentlərin fəallığını da dəyişir. Hüceyrə daxilində baş verən proseslərdə mühüm rol oynayan fermentlərdən biri də adenilattsiklazadır (ADT). ADT nisbətən sadə nukleotid olan tsiklikadenozinmonofosfatın (TAMF) sintezi üçün lazım olan fermentdir. Normal vəziyyətdə ADT qeyri-fəaldır. Əgər hormon öz ötürücüsü ilə hüceyrə membranının xaricinə təsir etdikdə, onda ADT fəallaşır. Bu halda ehtimal edilir ki, ADT fermentinin işlənməsi üçün iştirakı labüd olan maqnezium ionları üçün membranın keçiriciliyini dəyişir. Bu isə öz növbəsində hansı isə hələlik məlum olmayan üsulla hüceyrənin daxilindəki digər fermentləri fəallaşdırır. Beləliklə, siqnal hüceyrənin daxilinə düşdükdə əsəb sistemi-hormon-adenilattsiklaza- TAMF- hüceyrənin fermentləri estafeti işə düşür. Orqanizmin hər bir hüceyrəsinə eyni zamanda və ya ardıcıl olaraq çoxlu sayda hormonlar hücum edir və bunların hamısının təsiri ADT vasitəsilə başqasına ötürülür. Göründüyü kimi ADT çoxsaylı siqnalların və maddələr mübadiləsi yollarının "keçid qapısı" rolunu oynayır. Təbii ki, belə canlı "keçid qapısı"nda mütləq bir nizamlayıcıya ehtiyacın olmağı labüddür. Nizamlayıcı bəziləri üçün daşınma axınını bağlamalı və bəziləri üçün açmalıdır. Məhz belə nizamlayıcı rolunu prostaqlandinlər ifa edir. Hələlik qeyd edilən mürəkkəb məsələni protaqlandinlərin necə yerinə yetirməsinə dair ən kiçik məqamlar haqqında məlumatlar yox dərəcəsindədir. Təkcə o fakt məlumdur ki, prostaqlandinlər ADT fermentinə ingibitorlaşdırıcı (ləngidici) təsiri göstərir. Məsələn, orqanizmdə həddən artıq TAMF sintez edilsə, ondan orqanizmdə fəlakət baş verə bilər. Ona görə də orqanizmin belə fakt ilə qarşılaşmasını aradan götürmək üçün qəza açarına bənzər bir vasitə olmalıdır ki, onun köməyi sayəsində TAMF sintezi bir anda dayandırılsın. Bu rolu qeyd etdiyimiz kimi prostaqlandin oynayır. Prostaqlandinin köməyilə ADT fermentinin fəallığı ləngidilir və TAMF-in miqdarı normaya düşür və nəticədə hüceyrələrdə qayda yaranır. Yuxarıda deyilənlərdən aydın olur ki, protaqlandinlər olduqca müxtəlif olub orqanizmin istənilən üzvünə və toxumasına təsir edə bilər. Prostaqlandinlərin adenilattsiklaza mexanizmi universal xarakter daşıyır 84–85 çox sayda mübadilə proseslərində iştirak edir. Lakin ehtimal edilir ki, prostaqlandinlərin bioloji təsir mexanizmi təkcə ADT ferment-inin ingibitorlaşması ilə bitməyib, başqa bioloji təsir mexanizmləri də ola bilər. Ola bilsin ki, prostaqlandinlər özləri də hüceyr-ələrarası kimyəvi xidmətçi rolunu oyna-sın. Bu hal bir daha onu göstərir ki, hüceyrələrin xaricində elə xüsusi ötürücülər vardır ki, onlar prostaqlandinlər ilə qarşılıqlı təsirdə olur. Deməli, prostaqlandinlər nəinki hüceyrə daxilində, habelə hüceyrə xaricində də nizamlayıcı rolunu oynaya bilər.

Prostaqlandinlərin tətbiqi

Son on illiklərdə prostaqlandinlər xalq təsərrüfatında geniş tətbiq sahələri tapmışdır. Bu hər şeydən əvvəl onunla izah olunur ki, prost-aqlandinlərin bioloji təsir spektri həddən artıq genişdir. Digər tərəfdən onların fəallığı gözləniləndən də artıqdır. Məsələn, bir gün ərzində insan orqanizmində sintez edilən prostaqlandinlərin miqdarı bir milliqramdan azdır. İnsan orqanizmində hər hansı fizioloji dəyişikliyi etmək üçün isə prostaqlandinlərin cəmi bir mq-nın bir milyonda bir hissəsini bədənə yeritmək bəs edir. Son vaxtlarda aparılan elmi-tədqiqat işlərindən məlum olmuşdur ki, prostaqlandinlərin ən başlıca tətbiq sahəsi mamaçalıq və ginekologiyadır. Məlumdur ki, hal-hazırda uşaqlığın və başqa saya əzələli üzvlərin yığılma qabiliyyətini artırmaq üçün hipofiz vəzinin hormonu olan oksitosindən geniş istifadə edilir. Lakin aparılan təcrübi faktlardan məlum olmuşdur ki, oksitosin dölün inkişafına mənfi təsir göstərir. Eston alimi Yulo rəhbərliyi altında qoyunun vezikulyar vəzindən alınan fermentin təsiri ilə araxidon turşusundan alınan yeni E2 tipli prostaqlandin və ya onların adlandırdığı prostenon oksitosini əvəz edir və onda olan çatışmazlığı aradan qaldırır. Bununla da prostenon doğum zamanı ağrını azaldır və doğum aktını tənzim edir və həmçinin qeysər kəsiyi və ya başqa sözlə, qarın boşluğunu yarıb uşaq çıxartmaq halları istisna olur. Beləliklə, prostaqlandinlərin köməyilə doğuş tənzim edilir və asanlaşır. Bundan əlavə müəyyən edilmişdir ki, qadınlarda mayalanmadan iki həftə sonra prostaqlandin qəbul etdikdə, hamiləlik pozulur. Məhz buna görə də, prostaqlandin qərb mətbuatında "səhərki günün həbi" ləqəbini qazanmışdır. Bəzi tədqiqatçılar bu problemə çox ümid bəsləyir və ehtimal edirlər ki, hamiləliyin qarşısını alan vasitələr arasında prostaqlandinlər ən ümdə yerdə dururlar. Bəzi prostaqlandinlər mədə şirəsinin ayrılmasının qarşısını aldıqları üçün, onlardan mədə yarasının sağalması üçün mühüm vasitə kimi istifadə edilir. Onlar həmçinin bağırsaqların fəaliyyətini tənzim etməkləyanaşı, müxtəlif xroniki halların baş verməsinin qarşısını alır. E tipli prostaqlandinlərdən bronxial astma xəstəliyinin müalicəsi sahəsində geniş tədqiqatlar aparılır. Aerozol halında hazırlanmış prostaqlandin preparatları son dərəcə yüksək səmərə vermişdir. Lakin sonrakı tədqiqatlardan məlumdur ki, bəzi hallarda prostaqlandin preparatların təsiri ilə tənəffüs yolları qıcıqlanır vəkəskin öskürək tutmaları baş verir. Hal-hazırda əlavə təsiri aradan qaldırmaq üçün geniş tədqiqat işləri aparılır. Prostaqlandinlərin ən mühüm müalicə xassəsi onların qan təzyiqini aşağı salmaq qabiliyyətidir. Bəziləri diuretik xassəsinə malik olduq-larından natrium və kalium ionlarının ayrılmasını tətbiq edərək ürək aritmiyasının qarşısını alır. Bütün bu deyilənlər bizə ümid verir ki, prostaqlandinlər hipertoniya, ürək çatışmazlığı və bəzi ruhi sarsıntıların müalicəsində ən səmərəli vasitə rolunu oynayacaqdır. Son məlumatlardan məlum olur ki, bəzi prostaqlandinlər trombositlərin aqreqasiya qabiliyyətinin azalmasına səbəb olur və infarktı törədən amilin aradan qaldırılmasına kömək edir. Heyvandarlıqda prostaqlandinlərin tətbiq edilməsinin çox mühüm dövlət əhəmiyyəti vardır. Bu baxımdan eston və başqırd alimlərinin birgə əməyi sayəsində əldə edilən estufalan adlı prostaqlandin maraq doğurur. Estufalan F2α tipli prostaqlandinin analoqu olub, heyvanların cinsiyyət vəzilərinin fəaliy-yətinə təsir edərək, süni mayalanmanı hiss ediləcək dərəcədə yüksəldir və bununla da qısırqalmanın faizini aşağı salır. Digər tərəfdən estufalanın köməyilə inək naxırında və qoyun sürüsündə süni mayalanmanı sənaye miqyasında sinxron və ya başqa sözlə, bir zamanda aparmaqla dölün istənilən vaxtda düşməsinə zəmin yaradılır. Bu isə naxırçıların, çobanların və eləcə də kənd təsər-rüfatı ilə məşğul olan insanların əməyini qat-qat yüngülləşdirir. Əgər bir inəyin və ya bir qoyunun mayalanması üçün F2α prostaqlandindən 25 mq tələb olunurdusa, yeni alınmış estufalandan bundan 50 dəfə az, 0.5 mq lazım gəlir. Başqa sözlə, ildə 500000 baş inəyə cəmi 250 q estufalan istifadə olunur. Qaragül qoyunlarından istənilən vaxt döl alınması və onun dərisindən istifadə edilməsi baxımından yeni hazırlanmış estufalan prostaqlandinin tətbiq edilməsi çox səmərə verə bilər. Axır vaxtlarda prostaqlandinlər sahəsində dünya elmində aparılan axtarışlar sahəsində əldə edilmiş nailiyyətlərə əsasən belə qənaətə gəlmişlər ki, təbii prostaqlandinlərin bəzi modifikasiyaları və ya başqa sözlə, sintez yolu ilə əldə edilmiş prostaqlandin analoqlarının daha çox gələcəyi vardır. Bu hər şeydən əvvəl onunla əlaqədardır ki, təbii prostaqlandinlər qeyri-stabil olub orqanizmdə tez parçala-nırlar. Ona görə də, təbii prostaqlandinlər qısa müddətli təsirə malik olduqlarından, onlardan yalnız doğuşu tənzim etmək üçün istifadə 86 edilə bilər. Məsələn, yuxarıda qeyd etdiyimiz kimi prostenon bu məqsədə xidmət edir. Lakin ondan arterial qan təzyiqini azalt-maq üçün istifadə etmək olmaz. Təbii prostaqlandinlərdən prostatsiklin ürək əzələlərinin qanla təmin olunmasını tənzim edir və trombun əmələ gəlmə-sinin qarşısını alır. Prostatsiklin də orqanizmdə tezparçalanır. Onun bu xassəsini nəzərə alaraq, intensiv terapiyada istifadə edilir. Yuxarıda deyilənlər bir daha əsas verir ki, hal-hazırda təbii prostaqlandinlərin alınması və quruluşlarının öyrənilməsi ilə paralel olaraq, sintez üsulu ilə yeni, daha yüksək səmərəliləyə malik davamlı prostaqlandin analoqları sahəsində elmi-tədqiqat işlərinin aparılması olduqca zəruri və vacib problem olaraq bu sahədə çalışan alimlər qarşısında durur. Sintez yolu ilə prostaqlandin analoqlarının alınması iqtisadi cəhətdən səmərəlidir. Bunun üçün ilkin məhsul kimi istifadə olunan maddələr daha ucuzdur. Həmçinin reaksiya üçün fermentdən istifadə olunmur. Artıq onların bəziləri haqqında söz açdıq. Yeri gəlmişkən, çox təəssüf hissi ilə qeyd etmək lazımdır ki, müstəqil respublikamızda prostaqlandinlər sahəsində, demək olar ki, heç bir elmi-tədqiqat işi aparılmır. Xalq təsərrüfatı üçün çox mühüm dövlət əhəmiyyəti olan belə problemə biganə qalmaq olmaz. Qeyd etdiyimiz kimi, prostaqlandinlər tərkibinə tsiklopentan və tsikloheksan halqası daxil olan təbii birləşmələr sinfinə aiddir. İlk dəfə prostaqlandinə məməlilərin prostat vəzində rast gəlinmişdir. Hazırda müəyyən edilmişdir ki, canlı orqanizmin bütün toxumalarında azacıq miqdarda prostaqlandin var-dır. Son vaxtlarda heç gözlənilmədən məlum olmuşdur ki, yumşaq mərcanların tərkibi prostaqlandinlər ilə zəngindir. Onun quru cəkisinin 1.5–2 % prostaqlandinlərin payına düşür. Soğanın tərkibində də prostaqlandinlər tapılmışdır.

Ədəbiyyat

A.M. Məhərrəmov, M.Ə.Allahverdiyev. Həyat fəaliyyətinin kimyəvi əsasları, Ali məktəblər üçün dərslik, Bakı: "Bakı Universiteti" nəşriyyatı, 2009